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《核酸药物研究与开发》围绕核酸药物，系统介绍了其研究进展及应用前景。内容涵盖核酸药物分类、研究进展、合成和检测技术及递送载体等多方面，共分为11章，分别为：核酸药物分类及作用原理、ASO药物、siRNA药物、Aptamer药物、mRNA药物和疫苗、其他临床在研核酸药物、核酸药物开发策略、核酸药物合成技术、核酸药物检测技术、核酸药物的递送系统和核酸药物的挑战与展望。《核酸药物研究与开发》可以帮助读者了解多种核酸的治疗方法、临床研究进展，以及面临的挑战，并且有助于研究人员针对各种疾病制定有效的核酸治疗方法。
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目录第一章 核酸药物分类及作用原理 1引言 1第一节 mRNA 1第二节 tRNA 3第三节 miRNA 5第四节 ASO 7第五节 siRNA 10第六节 NamiRNA 12第七节 核酶 14第八节 脱氧核酶 16第九节 sgRNA 18第十节 saRNA 21总结与展望 24参考文献 24第二章 ASO药物 34引言 34第一节 ASO药物基础研究 34第二节 ASO药物临床研究进展 49第三节 FDA已批准上市的ASO药物 57总结与展望 73参考文献 73第三章 siRNA药物 82引言 82第一节 siRNA药物基础研究 82第二节 siRNA药物临床研究进展 91第三节 FDA已批准上市的siRNA药物 97总结与展望 106参考文献 107第四章 Aptamer药物 112引言 112第一节 Aptamer药物基础研究 112第二节 Aptamer药物临床研究进展 118第三节 FDA已批准上市的Aptamer药物 120总结与展望 122参考文献 122第五章 mRNA药物和疫苗 125引言 125第一节 mRNA药物和疫苗的基础研究 125第二节 临床在研的mRNA药物和疫苗 131第三节 FDA已批准上市的mRNA疫苗 146总结与展望 150参考文献 151第六章 其他临床在研核酸药物 155引言 155第一节 miRNA药物 155第二节 系统的临床研究 168总结与展望 173参考文献 174第七章 核酸药物开发策略 179引言 179第一节 生物芯片 179第二节 组学技术 186第三节 生物信息学辅助核酸药物开发 199第四节 人工智能技术辅助核酸药物开发 203总结与展望 210参考文献 211第八章 核酸药物合成技术 216引言 216第一节 核酸药物的化学合成 216第二节 核酸药物的化学修饰 220第三节 核酸药物的体外转录法 228第四节 基于微生物的小RNA生物合成技术 232总结与展望 239参考文献 239第九章 核酸药物检测技术 245引言 245第一节 小核酸检测技术的分类 245第二节 检测前的样品预处理 260第三节 核酸定量检测技术应用 267总结与展望 272参考文献 272第十章 核酸药物的递送系统 279引言 279第一节 已获批的核酸药物递送载体 279第二节 临床在研的核酸药物递送载体 284第三节 核酸药物载体递送策略理论基础 301第四节 核酸药物递送载体走向临床及工业化生产的注意事项 313总结与展望 316参考文献 317第十一章 核酸药物的挑战与展望 325引言 325第一节 核酸药物面临的挑战 325第二节 核酸药物的未来展望 326参考文献 330中英文名词对照索引 331
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第一章核酸药物分类及作用原理 引言 近年来，随着分子生物学技术的不断进步，核酸药物得到了迅速发展。这不仅丰富了核酸药物的种类和适应证范围，还显著提高了其安全性和有效性，同时降低了成本和脱靶效应。自1978年*次报道了采用单链反义寡核苷酸靶向并抑制mRNA表达以来，核酸药物受到了越来越多的关注。2006年，FireAZ和MelloCC因RNA干扰技术获得诺贝尔生理学或医学奖；2020年，Charpentier E与Doudna JA因基因编辑CRISPR/Cas9技术获得诺贝尔化学奖;2023年，Karik6K和Weissman D因核苷酸碱基修饰技术获得诺贝尔生理学或医学奖。2016年至今，多款核酸药物产品陆续上市，揭示了核酸药物即将为生物医学领域带来一场新的革命。 与小分子药物和抗体药物相比，核酸药物不仅能够通过调控蛋白质来控制或治疗疾病，还可以与另外两种核心生物分子-----脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA)和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA)发生相互作用，从而能够从多个角度抑制疾病的发展。本章将概述核酸药物的种类，并且简要介绍各种核酸药物的机制和应用前景。 第一节mRNA 信使RNA（messenger RNA，mRNA)在多种难治愈性或遗传性疾病中具有巨大的治疗潜力。mRNA几乎能在体内表达任何功能性蛋白/肽，可以作为潜在的疫苗或治疗药物。近年来，随着mRNA稳定性、递送效率、翻译效率的提高，免疫原性的不断优化，以及体外工业化生产和体内递送载体技术日臻成熟，mRNA己具备高效、安全的递送能力。目前，多款mRNA疫苗和mRNA药物己处于临床试验阶段或应用于临床。 一、mRNA概述 mRNA是一种从DNA双链转录而来的单链核糖核酸，在细胞中可以进行转录和翻译，表达功能性蛋白（图1-1)[1]。理论上，mRNA进入细胞后在体外或者体内能够表达任何蛋白质或肽。与DNA药物相比，mRNA不需要进入细胞核发挥作用，避免了对细胞基因组的插入突变，因而具有更高的生物安全性；与传统蛋白质/肽药物相比，mRNA能够持续翻译成蛋白质/肽，在治疗需要长期稳定表达蛋白质的疾病方面具有更显著的效果[2]。mRNA相比于DNA、蛋白质/肽药物的优势使其具有更广泛的应用范围，mRNA药物能够在多个疾病领域发挥作用，尤其是一些现有药物不可治愈的疾病。 然而，开发mRNA药物或疫苗也要注意一些限制因素。*先，mRNA对核糖核酸酶（ribonuclease，RNase)敏感，容易被降解；其次，mRNA作为一种带负电荷的大分子，很难通过同样带负电荷的细胞膜进入细胞质；再次，mRNA经胞吞作用进入细胞后，在5～7h时翻译效率*高[3]，然而此时大部分mRNA尚在内体（endosome)中，无法在细胞质中发挥翻译功能；*后，mRNA可以在细胞中诱导具有细胞毒性的免疫反应。近年来，递送载体的不断发展，提高了mRNA在多种细胞中的表达水平。许多新开发的技术亦使mRNA在稳定性、递送效率、翻译效率、免疫原性等方面有了明显改善，极大地提高了mRNA药物的治疗效果[4，5]。尽管如此，mRNA的递送问题仍然是mRNA治疗面临的一个巨大挑战，需要不断开发新载体和优化现有载体。 二、mRNA应用前景 mRNA治疗技术的发展高度依赖mRNA设计、mRNA包封、药物代谢动力学、药效学、体内外安全性评价、工业化生产和临床试验等关键技术。目前基于mRNA的临床研究方向包括：传染病疫苗、肿瘤治疗、治疗性蛋白替代疗法和遗传病治疗等。将mRNA作为治疗药物，有望成为各种难治愈性疾病的有效治疗方法（图1-2)，特别是mRNA疫苗在预防由新型冠状病毒/严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease2019，COVID-19)感染方面显示出了强大的优势。该技术还具有广泛的应用潜力，可用于对抗包括疟疾、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV)感染和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV)感染在内的其他多种病原体感染。越来越多的生物技术公司建立了mRNA药物研发平台，如Modema、CureVac、BioNTech、ArgosTherapeutics、RaNA、Translate Bio、Ethris、Arcturus和Acuitas等公司。目前，mRNA己经成为药物开发中*有吸引力的领域之一。2023年，诺贝尔生理学或医学奖授予了生物化学家Kank6K和医学家Weissman D，以表彰他们在核苷酸碱基修饰方向的贡献，使得mRNA疫苗成为可能。该发现改善了mRNA疫苗在体内引起强烈免疫反应的问题，即通过重排尿苷的化学键成为假尿苷，极大地降低了mRNA免疫原性[6]。新冠疫情暴发，基于mRNA技术研发的新冠疫苗，在全球己使用了数十亿次，不仅拓宽了疫苗研发技术，还为肿瘤等致命疾病的mRNA疫苗研发提供了新思路。 （褚晓华、裴佳伟、印崇、骞爱荣） 第二节tRNA 转运RNA（transfer RNA，tRNA)是一类呈倒“L”形三维结构的RNA分子，在蛋白质合成中发挥重要作用。近年来，研究发现tRNA在治疗由mRNA突变引起的遗传性疾病中具有重要潜力。通过引入外源性的抑制型tRNA，读取mRNA中由无义突变（nonsense mutation)产生的提前终止密码子，可恢复全长蛋白质的合成，并部分或完全恢复其功能。由于多种疾病由相同的提前终止密码子引起，因此同一种抑制型tRNA可能用于不同疾病的治疗。 一、tRNA概述 tRNA通常由76～96个核苷酸组成，是蛋白质翻译过程中氨基酸的转运体。tRNA的二级结构呈“三叶草，，形，三级结构呈倒“L”形（图1-3)[7]。成熟tRNA具有特异性转运氨基酸的功能，每种tRNA在特异的氨基酰tRNA合成酶作用下结合一种氨基酸，tRNA反密码子通过识别mRNA上的密码子，将相应的氨基酸依次转运到核糖体上形成多肽。当tRNA与终止密码子结合时，多肽便从核糖体上释放，完成蛋白质合成[8]。 图1-3tRNA二级结构（a)和三级结构（b)（BioRender绘制，https://biorender.com/) tRNA具有转运特定的氨基酸至肽链中用于蛋白质合成的特性，通过引入外源性的tRNA可以治疗由mRNA无义突变引起的罕见性疾病。mRNA的无义突变是指在正常基因序列中出现点突变，导致终止密码子（UAA、UAG和UGA)提前出现，影响全长蛋白质的合成，引起不同类型的疾病。无义突变引起的疾病大约占人类所有遗传病的11%，包括囊性纤维化、进行性假肥大性肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD)、脊髓性肌萎缩等。抑制型tRNA是一种可以识别mRNA无义突变的一类外源性tRNA分子，当核糖体在蛋白质翻译过程中遇到mRNA无义突变引起的终止密码子时，抑制型tRNA能够与这些终止密码子结合，引入相应的氨基酸确保蛋白质的正确合成（图1-4)[9-11]。与其他基因疗法相比，tRNA疗法具有*特的优势：①通用性，理论上讲，利用一种“抑制型 tRNA”可以治疗由无义突变引起的相同类型的罕见性遗传病；②tRNA尺寸小，不会因为“尺寸”大小引起基因递送问题。目前，腺病毒载体和脂质纳米颗粒载体仍然是大多数治疗性tRNA公司的*选递送系统。 图1-4抑制型tRNA作用机制示意图（BioRender绘制，https://biorender.com/) 二、tRNA应用前景 tRNA疗法在疾病治疗中具有较大潜力，该方法不仅能促进mRNA通过翻译产生正常的蛋白质发挥治疗功能，也可以增强mRNA的稳定性，从而提高正常蛋白质的丰度。目前己有多家生物公司基于tRNA疗法针对多种罕见性遗传病等疾病开展研究。例如，TevardBiosciences公司针对神经系统疾病、心脏病和进行性假肥大性肌营养不良等治疗领域的创新疗法开发；ReCodeTherapeutics公司针对囊性纤维化开展的tRNA疗法；hCBioscience公司基于tRNA疗法专注于针对蛋白质功能障碍开展的药物研发；我国北京大学药学院夏青教授创办的启夏解码生物公司（QiXiaDecodeTherapeutics)，正在专注于利用工程化tRNA-酶治疗由无义突变（nonsensemutation)弓丨起的肌肉营养不良和癌症？。tRNA疗法目前还处于临床前研究阶段，在药物研发过程中依旧面临着如何将tRNA安全、有效地递送至患者体内等问题。 （褚晓华、裴佳伟、印崇、骞爱荣） 第三节miRNA 微RNA（microRNA，miRNA)是一类内源性的、长度为20～24个核苷酸的小RNA。miRNA可以调控靶mRNA的降解或翻译，在发育、代谢、造血和肿瘤发生等多个生物学过程中发挥重要作用。作为一种核酸药物，miRNA拥有易鉴定、易筛选、应用广泛和可调控性强等优点。 一、miRNA概述 miRNA是一种重要的调控分子，位于细胞质中的miRNA可以作用于mRNA的3^UTR区，抑制mRNA的翻译或促进其降解，发挥对基因的抑制作用。一些miRNA也可以结合靶mRNA的5f-UTR或编码区，从而对靶基因发挥抑制作用[13]。此外，亦有研究表明miRNA可以结合目标mRNA的5‘-UTR并增强其翻译[14]。 miRNA作用机制如图1-5所示。编码miRNA的基因*先转录成包含数千个碱基的初级miRNA转录本（primary transcript miRNA，pri-miRNA)，然后在蛋白复合体Drosha的作用下切割加工成具有茎环结构的前体miRNA（precursor miRNA，pre-miRNA)，pre-miRNA再由输出蛋白5（exportin5)转运蛋白运输至细胞质。在细胞质中，pre-miRNA会被Dicer酶识别，切割成长度约为22nt的不完全配对的双链RNA，该双链RNA随后被RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencingcomplex，RISC)识别并生成单链的成熟miRNA，革巴向mRNA的3f-UTR区。 miRNA对mRNA3’-UTR区的靶向调控机制主要可分为以下3种类型。①miRNA与3‘-UTR区完全互补结合，其功能与siRNA类似，使mRNA被切割降解，多见于植物。②miRNA与3’-UTR区不完全互补结合，阻止mRNA翻译而不影响其稳定性，这是目前*常见的作用模式，多见于动物[15]。③同时具有以上两种互补结合模式，完全互补结合时切割降解mRNA;不完全互补结合时阻止mRNA翻译。 二、miRNA应用前景 miRNA作为一种新型药物，与小分子药物和抗体类药物相比具有很多优点：*先，miRNA药物更容易鉴定和筛选，只需确定相关疾病过程的mRNA，合成相
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