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| 內容簡介： |
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《代谢组学——方法与应用》是国内**部集基本理论和实际应用于一体的、极有价值的关于代谢组学的专著，对学科的发展现状、面临问题、应用前景、未来趋势和学科本身的价值都做了客观、科学的描述。除简要回顾代谢组学的发展历史、特点外，重点介绍了代谢组学技术平台及其在健康疾病、药物毒性、植物、微生物、营养科学和环境科学研究中的应用，使读者能在短时间内对最新的技术和国内外进展有一全面了解。为适应不同层次人员对代谢组学知识的需求，《代谢组学——方法与应用》在全面阐述色谱、质谱、核磁共振谱和多变量数据分析方法在代谢组学中的应用的同时，图文并茂地剖析了代谢组学在不同领域内的应用，使读者能很容易地应用《代谢组学——方法与应用》解决相关领域中的问题。
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目录序前言第1章 绪论 11.1 代谢组学简介 11.1.1 代谢组学发展的时代背景 11.1.2 代谢组学研究现状 41.1.3 代谢组学与系统生物学 81.2 代谢组学的研究方法 81.2.1 样品采集与制备 101.2.2 代谢组数据的采集 101.2.3 数据分析平台 121.2.4 代谢组学数据库 131.3 代谢组学的应用 141.3.1 药物研发 141.3.2 疾病研究 151.3.3 植物代谢组学 161.3.4 微生物代谢组学 171.3.5 代谢组学与中医药现代化 171.4 代谢组学发展展望 18参考文献 22第2章 气相色谱-质谱技术在代谢组学中的应用 292.1 气相色谱-质谱联用技术 292.1.1 GC-MS的工作原理 302.1.2 全二维气相色-谱飞行时间质谱联用技术（GC×GC-TOFMS) 312.1.3 质谱谱图库 342.2 基于GC-MS、GC×GC-TOFMS的代谢组学技术平台 342.2.1 样品的采集与制备 342.2.2 数据采集 362.2.3 基于GC-MS、GC×GC-TOFMS技术的代谢组学数据处理 382.2.4 代谢物的结构鉴定 412.3 代谢组学应用 422.3.1 GC-MS在代谢组学研究中的应用 422.3.2 全二维气相色谱在代谢组学研究中的应用 422.4 发展与展望 45参考文献 46第3章 液相色谱及液相色谱-质谱联用技术在代谢组学研究中的应用 493.1 液相色谱及液相色谱-质谱联用技术 493.1.1 液相色谱 493.1.2 液相色谱-质谱联用 503.1.3 基于液相色谱及液相色谱质谱联用技术的代谢组学方法的优势和发展趋势 523.2 用于极性小分子分析的二维液相色谱分离系统 553.3 液相色谱及液相色谱-质谱联用技术在代谢组学研究中的应用实例 583.3.1 液相色谱代谢轮廓分析方法用于肝脏疾病严重程度的诊断 593.3.2 基于液相色谱质谱联用技术的代谢组学方法用于慢性乙型肝炎的急性发作疾病研究 633.3.3 全二维亲水作用色谱质谱联用技术用于极性复杂样品中结构类似组分的分离和鉴定 74参考文献 84第4章 超高效液相色谱-质谱及在代谢组学中的应用 874.1 超高效液相色谱的理论基础 874.1.1 van Deemter方程 874.1.2 超高效液相色谱仪器 884.2 超高效液相色谱与HPLC分析性能的比较 884.2.1 超高效液相色谱与HPLC色谱分离性能的理论比较 884.2.2 超高效液相色谱、HPLC与质谱联用性能的比较 914.3 超高效液相色谱在代谢组学中的应用 954.3.1 超高效液相色谱-质谱用于代谢组学研究的优势 954.3.2 超高效液相色谱与质谱联用用于代谢组学研究实例 97参考文献 103第5章 毛细管电泳-质谱联用技术在代谢组学研究中的应用 1055.1 毛细管电泳-质谱联用技术简介 1055.1.1 同轴液体鞘流 1065.1.2 无鞘接口 1065.1.3 液体连接 1065.2 基于毛细管电泳-质谱联用技术的代谢组学平台 1065.2.1 阳离子代谢物CE-MS分析方法 1075.2.2 阴离子代谢物CE-MS分析方法 1075.2.3 多价阴离子代谢物CE-MS分析方法 1095.3 毛细管电泳在代谢组学中的应用研究 1125.3.1 微生物菌株细胞提取物的代谢分析 1125.3.2 植物细胞提取物的代谢分析 1155.3.3 疾病诊断和生物标志物发现 1175.3.5 细胞基因和蛋白质功能研究 118参考文献 119第6章 核磁共振在代谢组学研究中的应用 1216.1 核磁共振波谱分析原理 1216.1.1 核磁共振概论 1216.1.2 核磁共振波谱仪 1236.1.3 核磁共振氢谱 1236.1.4 核磁共振碳谱 1256.1.5 31 P及15N核磁共振 1266.2 代谢组学中的核磁共振波谱分析方法 1276.2.1 样品的准备 1276.2.2 实验数据的获得 1286.2.3 数据分析 1326.3 核磁共振在代谢组学研究中的应用 1336.3.1 在药物毒理学评价研究中的应用 1346.3.2 在人体代谢和动物代谢研究中的应用 1356.3.3 在病理和生理研究中的应用 1366.3.4 在环境监测方面的应用 1366.3.5 在植物化学研究中的应用 1376.3.6 在微生物系统研究中的应用 1376.4 展望 137参考文献 138第7章 代谢组学研究中常用的化学计量学方法 1427.1 数据预处理方法 1437.1.1 原始数据矩阵的获得 1437.1.2 自变量筛选 1447.1.3 数据的标度化及滤波 1447.2 常用的模式识别方法 1467.2.1 无监督的模式识别方法 1467.2.2 有监督的模式识别方法 1527.3 数据库及专家系统 157参考文献 159第8章 类脂和类脂组学 1618.1 类脂分子的结构和功能 1628.1.1 非极性类脂 1628.1.2 极性类脂 1638.1.3 类脂代谢物 1668.2 类脂的分子生物学[19] 1668.2.1 表面化学和界面催化 1678.2.2 膜类脂分子是信号转导分子的前体 1678.2.3 类脂-蛋白质相互作用 1678.3 类脂研究中的分析方法 1688.3.1 类脂的提取方法 1688.3.2 类脂的分析方法 1698.4 ESI-MS在类脂分析中的定量方法 1718.4.1 内标化合物的选择 1718.4.2 MS在定量分析类脂分子中存在的问题 1728.4.3 ESI-MS在类脂研究中的定量方法 1728.5 类脂组学及其应用 1788.5.1 类脂组学 1788.5.2 类脂组学中类脂分子识别的策略 1798.5.3 基于质谱技术的几种类脂组学方法 1808.5.4 类脂组学在微生物研究中的应用 1818.5.5 类脂组学在宿主-病原体相互作用研究中的应用 1828.5.6 类脂组学在n-3多不饱和脂肪酸影响细胞膜微区域研究中的应用 1828.5.7 类脂组学在疾病和药物开发研究中的应用 1838.5.8 类脂组学在功能研究中的应用 1878.5.9 类脂组学在药物滥用研究中的应用 1888.5.10 与类脂组学相关的数据库 189小结 190参考文献 190第9章 代谢组学在疾病分型和标志物发现研究中的应用 1959.1 引言 1959.2 代谢组学用于心血管疾病严重程度的诊断 1979.3 基于修饰核苷的代谢组学用于肝脏疾病的研究 2019.3.1 代谢物的靶标分析 2029.3.2 顺二醇类代谢物的轮廓分析 2039.3.3 潜在标志物的寻找 2059.4 代谢组学用于恶性肿瘤的研究 2069.5 代谢组学在其他疾病分型和标志物发现研究中的应用 208参考文献 210第10章 修饰核苷在癌症诊断和随访中的应用 21210.1 概论 21210.1.1 癌症诊断的方法概况 21210.1.2 肿瘤标志物的概况 21410.1.3 修饰核苷的来源及在癌症患者中修饰核苷增高的根源 21810.1.4 修饰核苷作肿瘤标志物的可行性 22110.2 体液中修饰核苷的分析和数据处理 22210.2.1 体液中修饰核苷的分析 22210.2.2 多变量可视化数据分类的方法 22610.3 尿中核苷在恶性肿瘤诊断、治疗随访中的应用 23910.3.1 尿中修饰核苷分布模式的建立 23910.3.2 核苷作为肿瘤标志物在多种肿瘤中的应用研究 24610.3.3 良性、恶性肿瘤尿中修饰核苷排放差异的研究 26910.3.4 修饰核苷用于检测手术和治疗效果的评价 27110.3.5 化疗对尿中核苷排放水平的影响 27310.3.6 尿中核苷作肿瘤标志物实际应用范例 274参考文献 276第11章 代谢组学在糖尿病研究中的应用 28111.1 基于GC的有机酸轮廓分析对2型糖尿病研究 28211.1.1 实验部分 28211.1.22 型糖尿病的有机酸轮廓分析 283小结 28611.2 尿样“全”指纹分析及应用于科素亚对糖尿病的疗效评价 28611.2.1 实验部分 28611.2.2 科素亚对糖尿病的疗效 287小结 29211.32 型糖尿病中血浆磷脂代谢轮廓分析和标记物的识别 29311.3.1 实验部分 29311.3.22 型糖尿病中血浆磷脂代谢轮廓和标志物 294小结 30311.4 血清中脂肪酸的靶标分析方法用于2型糖尿病患者与正常人的区分 30411.4.1 实验部分 30411.4.2 结果与讨论 307小结 311参考文献 311第12章 代谢组学在营养学研究中的应用 31312.1 简介 31312.2 代谢组学全组分分析在营养学中的应用 31412.2.1 代谢组学用于食物和营养对机体影响的评价 31512.2.2 肠道菌群与宿主的相互作用 32012.3 代谢轮廓分析及代谢物靶标分析在营养学中的应用 32212.4 代谢组学在营养学研究中的应用展望 323参考文献 323第13章 代谢组学与药物研究 32613.1 药物开发现状 32613.3 代谢组学在动物模型评估方面的应用 33013.4 代谢组学在药物安全性研究中的应用 33313.4.1 代谢组学在药物毒性研究中的应用概况及其特点 33313.4.2 COMET计划介绍 33613.5 代谢组学在中药研发中的应用 33913.5.1 代谢组学在中药质量研究中的应用 34013.5.2 代谢组学在中药药效研究中的应用 34713.5.3 代谢组学在中药安全性研究中的应用 350参考文献 351第14章 代谢组学在植物研究中的应用 35414.1 功能基因组时代的植物代谢组学 35414.1.1 植物功能基因组学 35414.1.2 植物代谢组学 35414.1.3 植物代谢工程简介 35614.2 植物代谢组的分析 35714.2.1 植物样品的保存和预处理方法 35714.2.2 植物代谢组的分析检测 36
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第1章绪论 随着人类基因组测序工作的完成，基因功能的研究逐渐成为热点，随之出现了一系列的“组学”研究，包括研究转录过程的转录组学（transcriptomics）、研究某个生物体系中所有蛋白质及其功能的蛋白质组学（proteomics）及研究代谢产物的变化及代谢途径的代谢组学（metabolomics或metabonomics）（图1-1）。 图1-1组学时代4种*重要的组学 对基因组（genome）、转录组（transcriptome）、蛋白质组（proteome）及代谢组（metabolome）的研究分别对应基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学 代谢组学是众多组学中的一种，是随着生命科学的发展而发展起来的。与其他组学不同，代谢组学是通过考察生物体系（细胞、组织或生物体）受刺激或扰动后（如将某个特定的基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的一门科学[1]。所谓代谢组（metabolome）是基因组的下游产物也是最终产物，是一些参与生物体新陈代谢、维持生物体正常功能和生长发育的小分子化合物的集合，主要是相对分子质量小于1000的内源性小分子。代谢组中代谢物的数量因生物物种不同而差异较大，据估计，植物王国中代谢物的数量在200000种以上，单个植物的代谢物数量在5000—25000，甚至简单的拟南芥（Arabidopsis thaliana）也产生约5000种代谢产物，远远多于微生物中的代谢产物（约1500种）和动物中的代谢产物（约2500种）[2]。实际上，在人体和动物中，由于还有共存的微生物代谢、食物及其代谢物本身的再降解，到目前为止，还不能估计出到底有多少种代谢产物，浓度分布范围有7~9个数量级。因此对代谢组学的研究，无论从分析平台、数据处理及其生物解释等方面均面临诸多挑战。本章对代谢组学发展的历史、国内外现状、研究方法、典型应用领域及研究热点等给予了介绍。 1.1代谢组学简介 1.1.1代谢组学发展的时代背景 生命科学是研究生命现象、生命活动的本质、特征和发生、发展规律，以及各种生物之间和生物与环境之间相互关系的科学。自从1953年Watson和Crick建立了DNA双螺旋结构模型后，生命科学研究的面貌便焕然一新。在此基础上发展的分子生物学使得生命的基本问题，如遗传、发育、疾病和进化等，都能从分子机制上得到诠释。生物学研究进人了对生命现象进行定量描述的阶段。分子生物学的飞速发展极大地推动了人们从分子组成水平对生物系统进行深人的了解。基因组计划向人们展示了包括大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、小鼠等模式生物以及人类的所有遗传信息的组成，生命的奥秘就存在于这些序列中。技术上的突破使得基因组数据的获得已经不再是生命科学的难点。人类基因组计划的基本完成标志着后基因组时代的到来，在这一时期，基因组功能分析成为生命科学的主要任务，核心思想是以整体和联系的观点来看待生物体内的物质群，研究遗传信息如何由基因经转录向功能蛋白质传递，基因功能如何由其表达产物蛋白质以及代谢产物来体现。继基因组（genome）后、转录组（transcriptome）、蛋白质组（proteome）等相继出现，并相应形成“omics”学说，如转录组学（transcriptomics）、蛋白质组学（proteomics）等。但是基因与功能的关系是非常复杂的，还不能用转录组、蛋白质组来表达生物体的全部功能。生物体内存在着十分完备和精细的调控系统以及复杂的新陈代谢网络，它们共同承担着生命活动所需的物质与能量的产生与调节。在这一复杂体系中，既有直接参与物质与能量代谢的糖类、脂肪及其中间代谢物，也有对新陈代谢起重要调节作用的物质。这些物质在体内形成相互关联的代谢网络，基因突变、饮食、环境因素等都会引起这一网络中某个或某些代谢途径的变化，这类物质的变化可以反映机体的状态。起调节作用的代谢物，从生理功能上来说包括神经递质、激素和细胞信号转导分子等，从化学组成上来说包括多肽、氨基酸及其衍生物、胺类物质、脂类物质和金属离子等，这些调节物质绝大部分都是小分子物质，在植物与微生物中还存在着大量的次生代谢产物。这些分子广泛分布于体内，对多种生理活动都具有普遍和多样的调节作用，仅微量存在就能够发挥很强的生物效应。不同活性的分子或协同、或拮抗、或修饰而相互影响，在生物学效应以及信号转导和基因表达调控上形成复杂的网络，承担着维持机体稳态的重要使命，是神经内分泌和免疫网络调节的物质基础和自稳态调节的*重要成分。转录组、蛋白质组的研究很难涵盖这些非常活跃而且非常重要的生命活性物质，然而对这类物质的生理和病理生理学意义如果不能充分认识，就不可能真正阐明生命功能活动的本质。传统研究方法是以生理学和药理学实验方法为主，缺乏高通量的研究技术，难以建立生物小分子物质复杂体系的研究模式。在这种情况下，代谢组（metabolome）和代谢组学（metabolomics或metabonomics）应运而生了，并成为系统生物学的一个重要突破口[3]，代谢处于生命活动调控的末端，因此代谢组学比基因组学、蛋白质组学更接近表型。 从广义的代谢组学的意义上来说，代谢组学的历史是相当长的，很早以前人们就已经对生物样品中的某些靶标化合物进行分析以了解生命机体的状态。目前代谢组学所采用的一些技术平台，如NMR和色谱技术以及质谱技术也有比较长的应用历史。严格意义上的代谢组学（对限定条件下的特定生物样品中所有代谢组分的定性和定量）从提出到现在只有短短数年的时间。现在一般认为代谢组学源于代谢轮廓（metabolic profiling）分析，在代谢轮廓分析中体现了代谢组学的“尽可能多地分析生物样本中的代谢产物”这一理念的萌芽。在这里，我们对从代谢轮廓分析发展到代谢组学这一过程[4]（图1唱2）做一简单的介绍。 早在20世纪70年代初，Baylor医学院就发表了有关代谢轮廓分析方面的论文，在他们的工作中采用了GC-MS的方法对多种类固醇、有机酸以及尿中药物的代谢物进行了分析，并将这种多组分分析的方法称为代谢轮廓分析，开创了对复杂样品进行代谢轮廓分析的先河。此后代谢轮廓分析广泛应用于血、尿等生物样本中代谢物的定性与定量分析，以对疾病进行筛选和诊断。在临床上使用GC-MS的方法来诊断疾病的方法一直沿用到今天。紧接着，人们把重点主要放在分析的自动化上，并将GC的方法用于其他类型化合物的分析。进入20世纪80年代，人们开始使用高效液相色谱和核磁共振的技术来进行代谢轮廓的分析，如1982年，荷兰应用科学研究所（TNO）的van derGreef[5]在国际上*先采用质谱对尿中代谢指纹进行研究。1983年，Sadler、Buckingham和Nicholson发表了第一个有关全血和血浆的1H-NMR谱[6]。在1986年，色谱杂志Journal of Chromatography发表了一期有关代谢轮廓（metabolic profiling）分析的专辑。进入90年代，代谢轮廓分析技术一直平稳发展，每年都有10~15篇的论文发表，不过这一时期人们的目标更多地集中于某些特定的标靶化合物上。在90年代初，Sauter等人用基于GC-MS代谢轮廓分析的方法研究了不同除草剂对大麦的影响，这种用代谢轮廓分析来研究各种因素对生物功能的影响的研究思路随即被人们认可。1997年，Steven Oliver研究小组提出了通过对代谢产物的数量和定性来评估酵母基因的遗传功能及其冗余度，并率先提出了代谢组的概念[7]。1999年，J.Nicholson等提出metabonomics的概念[8]，并在疾病诊断、药物筛选等方面做了大量卓有成效的工作[1，9~11]。接着，德国的Max-Planck-Institut的科学家们开始了植物代谢组学的研究[12]，使代谢组学得到了极大的充实。 代谢组学的特点为： （1）关注内源化合物。 （2）对生物体系中的小分子化合物进行定性定量研究。 （3）上述化合物的上调和下调指示了与疾病、毒性、基因修饰或环境因子的影响。 （4）上述内源性化合物的知识可以被用于疾病诊断和药物筛选。 与转录组学和蛋白质组学比较，代谢组学有以下优点[13]： （1）基因和蛋白质表达的微小变化会在代谢物上得到放大，从而使检测更容易。 （2）代谢组学的研究不需建立全基因组测序及大量表达序列标签（EST）的数据库。 （3）代谢物的种类要远小于基因和蛋白质的数目（每个组织中大约为103数量级，即使在*小的细菌基因组中也有几千个基因）。 （4）研究中采用的技术更通用，这是因为给定的代谢物在每个组织中都是一样的缘故。 代谢组学是近几年才发展的一门新兴的技术，如何对这种技术进行命名曾经有争议，国际上存在metabolomics和metabonomics两个词汇，一般认为，metabolomics是通过考察生物体系受刺激或扰动后（如将某个特定的基因变异或环境变化后）代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的代谢途径的一种技术。而metabonomics是生物体对病理生理刺激或基因修饰产生的代谢物质的质和量的动态变化的研究。前者一般以细胞作研究对象，后者则更注重动物的体液和组织。在植物、微生物领域一般用metabolomics，在药物研究和疾病诊断中，一般用metabonomics。现在这两个定义已经模糊化[6]，没有特别的区分。 1.1. 2代谢组学研究现状 目前，代谢组学正日益成为生命科学研究的重点之一，在世界范围越来越多的科学工作者已加人到代谢组学的研究中。这可以从以下几个方面体现。 1.1.2.1有关代谢组学的文献数量增长迅速，学术活动活跃 “Web of knowledge”是检索科学文献最好的网站之一，在该网站以metabolomics or metabonomics和metabolic profiling为主题词进行检索，可得图1-3。以metabolo-mics or metabonomics检索可得1950篇，以metabolic profiling检索可得4581篇（2008年1月5日）。类似地，从“Web of knowledge”使用proteomics和metabolome分别检索到总文献9361篇和1000篇（图1-4），发现引用次数分别为112566和8355，平均每篇引用分别为12.02和8.35，h指数分别为113和39。从中可知，尽管代谢组学比较年轻，是新兴技术，文献的总量不多，但与蛋白质组学相比，它们具有非常类似的发展趋势。 图1-3以关键字metabolomics or metabonomics和metabolic profiling进行检索所得的文献统计图（2008年1月5日统计，因文献录入滞后，2007年数据不全） 图1-4从“Web of knowledge”使用proteomics（上图）和metabolome（下图）检索得到的结果（Metabolomics编辑部2007年1月5日统计） 代谢组学的学术活动也在蓬勃进行，2001年12月在美国举行了题为“ Metabolic Profiling： Pathways in Discovery”的专题会议，一年后（2002年11月）在加利福尼亚州召开的系统组学国际会议也特别强调了代谢组学。有关植物代谢组学方面的会议更多，2002年4月、2003年4月、2004年6月及2006年7月分别在荷兰、德国、美国和英国举行了**届、第二届、第三届和第四届植物代谢组学国际会议，会议就分析技术的发展、代谢数据的生物信息和数据统计分析、标准化及数据库、代谢组学在解决生物技术问题中的作用和发展农作物等方面进行了广泛的探讨。2008年7月，国际植物代谢组学会议将在日本的横滨召开。
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