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| 編輯推薦： |
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新药创制是我国重点发展的领域。本书讲述的新药研发故事，可以使读者快速了解新药研发的整个流程，获取宝贵的经验。
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| 內容簡介： |
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《成功药物研发.Ⅰ（中文翻译版）》首先概述了多肽药物、抗体偶联药物、CD20单抗、激酶抑制剂类药物和D2部分激动剂类药物的研究进展，以及*近获批口服药物的理化参数，然后具体介绍了依特卡肽、乐伐替尼、奥西替尼、鲁卡帕尼、维奈托克和奥贝胆酸的成功研发历程。原著邀请了直接参与相关药物研发的团队核心人员，根据药物的实际研发流程，向读者讲述这些重磅药物是如何走出实验室，最终成功成为上市药物的研发历程。
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| 目錄：
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目录
中文版序
陈凯先序
蒋华良序
译者序
原著序
第1章 多肽药物的研发趋势 1
1.1 引言 1
1.2 抗代谢性疾病多肽药物 1
1.3 多肽类抗生素 7
1.4 抗癌多肽药物 10
1.5 抗骨骼疾病多肽药物 15
1.6 抗胃肠疾病多肽药物 18
1.7 多肽药物的研发新趋势 21
1.8 总结 22
第2章 抗体-药物偶联物类抗癌药物的研发 33
2.1 引言 33
2.2 **代抗体-药物偶联物 34
2.3 第二代抗体-药物偶联物 38
2.4 第三代抗体-药物偶联物 43
2.5 总结 51
第3章 靶向B细胞的抗CD20抗体在自身免疫性疾病中的应用 56
3.1 引言：B细胞在免疫中的重要作用 56
3.2 B细胞在自身免疫中的作用 58
3.3 靶向CD20的治疗性抗体 59
3.4 利妥昔单抗：首个用于治疗自身免疫系统疾病的抗CD20单抗 63
3.5 利妥昔单抗对抗体和自身抗体的影响 65
3.6 利妥昔单抗在血管炎和其他自身免疫性疾病治疗中的作用 65
3.7 奥瑞珠单抗研发的开启 66
3.8 多发性硬化症 67
3.9 多发性硬化症的发病机制 68
3.10 利妥昔单抗：首个治疗多发性硬化症的抗CD20单抗 69
3.11 奥瑞珠单抗对多发性硬化症的治疗 71
3.12 多发性硬化症中的B细胞难题 73
3.13 总结 74
第4章 近期获批口服药物的理化参数 84
4.1 引言 84
4.2 2007～2017年获得FDA批准的药物 85
4.3 bRo5药物的极性表面积 92
第5章 激酶抑制剂类药物的研发 103
5.1 引言 103
5.2 历史概况 106
5.3 已获批上市的激酶抑制剂 108
5.4 新的研发方向 123
5.5 总结 124
第6章 多巴胺D2受体部分激动剂的发现、进展和治疗潜力 134
6.1 引言 134
6.2 多巴胺和多巴胺受体 134
6.3 精神分裂症和早期抗精神病药物 137
6.4 多巴胺部分激动作用 138
6.5 D2部分激动剂 139
6.6 已上市的D2部分激动剂类抗精神病药物 158
6.7 总结 169
第7章 CD38抗体达雷木单抗的研发 184
7.1 引言 184
7.2 CD38 185
7.3 达雷木单抗的发现 186
7.4 达雷木单抗的多种作用机制 188
7.5 达雷木单抗在多发性骨髓瘤中的抗肿瘤活性 191
7.6 达雷木单抗联合治疗多发性骨髓瘤 197
7.7 达雷木单抗在多发性骨髓瘤以外的治疗潜力 201
7.8 总结和展望 203
7.9 总结和展望 205
第8章 依特卡肽一种慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进治疗药物的研发 222
8.1 引言 222
8.2 化合物设计和构效关系研究 223
8.3 临床前研究 230
8.4 依特卡肽的作用机制研究 232
8.5 临床研究 234
8.6 总结 237
第9章 乐伐替尼一种靶向VEGF和FGF受体的血管生成抑制剂的研发 241
9.1 引言 241
9.2 分子靶向抗癌药物研发的**进展 241
9.3 肿瘤血管生成 242
9.4 抗VEGF靶向药物的开发 242
9.5 靶向VEGFR和FGFR的乐伐替尼的发现 243
9.6 乐伐替尼对激酶的抑制活性及新型激酶结合模式的发现 245
9.7 乐伐替尼在人甲状腺癌细胞系中的抗肿瘤作用 247
9.8 乐伐替尼在人肾癌细胞系中的抗肿瘤作用及其作用机制 248
9.9 总结和展望 248
第10章 奥西替尼一种治疗T790M耐药型非小细胞肺癌的不可逆
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研发 254
10.1 引言 254
10.2 讨论 258
10.3 总结 266
第11章 鲁卡帕尼一种全球首创PARP-1抑制剂的研发 270
11.1 引言 270
11.2 苯并唑苯并咪唑甲酰胺和喹唑啉酮衍生物 274
11.3 鲁卡帕尼的发现之路 281
11.4 单一药物疗法的出现 285
11.5 临床试验 285
11.6 总结 286
第12章 维奈托克一种BCL-2选择性拮抗剂的研发 293
12.1 引言 293
12.2 维奈托克的发现基于结构的药物设计 295
12.3 临床前研究 300
12.4 临床研究 303
第13章 首创药物FXR激动剂奥贝胆酸的研发 312
13.1 引言 312
13.2 胆汁酸 313
13.3 佩鲁贾大学进行的胆汁酸早期药物化学研究 319
13.4 突破性进展（1999年）：胆汁酸是法尼酯X受体的内源性配体 324
13.5 奥贝胆酸的发现 328
13.6 奥贝胆酸的性质及临床前研究 338
13.7 奥贝胆酸治疗原发性胆道胆管炎的Ⅰ～Ⅲ期临床研究 343
13.8 总结和展望 345
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第1章 多肽药物的研发趋势 ●1.1 引言 在过去的几十年间，多肽药物的重要性日益显现。引起这一趋势的因素之一是人们逐渐认识到，无论是天然的还是经过修饰的多肽类配体都可以用于调节多种生理功能并发挥相应的治疗作用。此外，多肽固有的一些特性，如较高的选择性和活性、较低的毒性等，也使得多肽受到越来越多的关注。近年来，借助于靶向筛选及合理药物设计，基于多肽药物受体进行的口服小分子药物研发的尝试，除了少数成功实例外，大都无功而返。模拟多肽类激动剂的生物活性，特别是在以Ⅱ类G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）作为靶点的情况下，是极具挑战性的。成功的案例则大多是一些受体拮抗剂的发现过程，如神经激肽（neurokinin）、血管紧张素（angiotensin）、内皮素（endothelin）和食欲肽（orexin）。这些经验教训逐渐引起科学家们对药物发现的思考，即多肽本身就是一类合理的药物候选物，而不仅仅是小分子药物的先导物或只是概念验证。但是药物化学家还必须面对和克服多肽的一些缺点，如快速代谢和清除、生产成本高，以及局限的替代递送方式。本章将重点介绍多肽的成功治疗领域（如代谢性疾病治疗领域），以及多肽治疗范围正在触及的一些全新领域。本章还着重列举了一些通过时间延长策略和替代递送途径帮助建立和加强多肽药物在市场竞争中地位的例子；*后还探讨了多肽药物开发的两个新趋势，即大环肽和细胞穿膜肽，它们或许会为多肽药物研发带来新的机遇。 ●1.2 抗代谢性疾病多肽药物 2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）和肥胖症（obesity）正呈全球流行的态势，已经严重影响了人们的生活质量、预期寿命和生活水平。目前，卫生健康机构已经对代谢性疾病治疗投入了巨大的资源，并已取得了显著的效果［1］。相比其他治疗领域，多肽或许在1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）、2型糖尿病及肥胖的治疗中扮演着更加得天独厚且无法替代的角色。本节将概述已成功获批的胰岛素（insulin）、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，成功药物研发ⅠGLP-1）、胰高血糖素（glucagon）等多肽药物，以及正处于临床研发后期的药物。 1.2.1 胰岛素 胰岛素是于1921年由班廷（Banting）和贝斯特（Best）发现的，仅一年后就被投入了商业市场（图1.1）［2］。尽管其具有神奇的效果，但早期胰岛素制剂的作用时间短（4～6 h），需要每天多次注射，这也促使研究人员开始寻找更长效的配方。第一个尝试是20世纪40年代开发的中性鱼精蛋白锌胰岛素哈格多恩（Hagedorn，NPH）——一种与鱼精蛋白（一种从鱼精子中分离出来的阳离子蛋白）复合组成的胰岛素混悬液。NPH复合物的缓慢解离延迟了胰岛素在注射部位的吸收，可将胰岛素的作用时间延长至12～18 h［3］。于20世纪50年代开发的胰岛素兰特（Lente）使用了一种中性pH的胰岛素悬浮液，其中含有过量的锌，该配方可将作用时间延长到24 h以上［3］。20世纪20年代至80年代早期，胰岛素的生产依赖于从牛和猪的胰腺中提取。在20世纪80年代早期，随着生物技术的发展与进步，可以借助重组DNA技术大量生产人胰岛素，以满足糖尿病患者的需求，并逐渐取代了动物来源的胰岛素［4］。重组DNA技术也促进了用于控制餐前餐后血糖差异的短效胰岛素类似物及模拟胰岛素作用的长效类似物的研发［5，6］。 图1.1 人、猪、牛和重要商业胰岛素类似物的序列 在天然状态下，胰岛素六聚体复合物是由3个非共价连接的胰岛素二聚体组成的，而这3个胰岛素二聚体又是借助于两个锌离子螯合的B10 His残基来稳定结构的。一经注射，锌离子的扩散会导致六聚体首先分解为胰岛素二聚体，再进一步分解为单体，而后者是限速步骤。胰岛素的生理性吸收主要以单体形式进行，因此很多研究尝试通过削弱胰岛素二聚体的策略来制备速效胰岛素。X射线晶体结构解析表明，两个胰岛素分子中的B链C端区域为胰岛素二聚体的作用界面。减弱这种相互作用可加速二聚体的解聚，进而实现胰岛素活性的更快起效。1996～2006年共批准了三种速效胰岛素类似物：LysB28，ProB29，赖脯胰岛素［insulin lispro，Humalog，礼来（Eli Lilly）］［7］；AspB28，门冬胰岛素［insulinaspart，Novolog，诺和诺德（Novo Nordisk）］［8］；LysB3，GluB29，赖谷胰岛素［insulin glulisine，Apidra，赛诺菲（Sanofi）］［9］。这些类似物可在5～15 min内迅速起效，并在30～90 min内达到峰值，持续起效时间为4～6 h［5］。一种超快起效的门冬胰岛素和烟酰胺复合制剂（Fiasp，诺和诺德）也于2017年底获得批准。 长效或“基础”胰岛素的获取则通过两种独立的策略：改变等电点和脂化。甘精胰岛素（insulin glargine，Lantus，赛诺菲）是一种AsnA21Gly突变的人胰岛素类似物，并在B链C端额外增加了ArgB31和ArgB32两个残基。这两个精氨酸残基的存在使人胰岛素的等电点从5.6变为6.7，降低了其在生理pH下的溶解度。甘精胰岛素需要通过GlyA21突变来减缓AsnA21的酸性降解，以实现在pH为4.0时的水溶性。注射后，甘精胰岛素先是形成一个不溶性的具有存储作用的微晶体沉淀，随后再逐渐溶解，并在20～24 h内缓慢释放药物［10］。皮下注射后的甘精胰岛素会逐渐发生代谢，其代谢产物释放进入体循环。*早进入临床应用且利用脂化（lipidation）策略的药物是地特胰岛素（insulin detemir，Levemir，诺和诺德），它是一种以肉豆蔻酸将人desB30胰岛素的LysB29侧链共价修饰的产物。这种修饰可诱导六聚体和二聚六聚体的形成，同时促进其与血清白蛋白的结合（98%在血浆中结合）。前者延迟了注射部位对胰岛素的吸收，而后者则减慢了血浆清除率，使作用时间延长至12～24 h，并使得药代动力学/药效学（PK/PD）特征不易发生波动［11］。德谷胰岛素（insulin degludec，Tresiba，诺和诺德）是第二代利用脂化策略进行胰岛素修饰的代表。LysB29可通过一个γ-谷氨酸与十六烷基二酸酰化后的连接物进行共价修饰，该方式可导致皮下注射部位处六聚体的大量形成，同时也对白蛋白具有更高的亲和力，因而可以有效延长作用时间。德谷胰岛素作用时间长至42 h，因此可以通过每日1次的给药方案进行治疗，并且可以在白天给药［12］。 胰岛素的另一种递送方式借鉴了之前批准的两种肺部给药产品。吸入型胰岛素Exubera［辉瑞公司（Pfizer）］是一种可吸入性干燥性粉末状喷雾胰岛素，于2006年获批并借助可重复利用的吸入器给药。但是由于给药设备过大导致销量不佳，在短期内即被撤出市场。另一种吸入型胰岛素是Afrezza［曼恩凯德生物（MannKind）］，于2014年获批，借助拇指大小的设备给药。Afrezza可在给药后12～15 min内达到血浆胰岛素峰值。目前，该药的商业前景尚无法确定［13］。一项胰岛素临床应用的调查表明，人们对各种超快速效药丸、超长时效类似物，以及口服胰岛素更感兴趣。启动这类研究的公司包括Adocia公司（超速效型赖脯胰岛素的生物伴侣制剂，临床Ⅱ期；预混合型，临床Ⅰ/Ⅱ期）、AntriaBio 公司（每周1次，临床Ⅰ期）、拜康公司（Biocon）（Tregopil胰岛素，口服型，临床Ⅱ/Ⅲ期）、Diasome公司（肝脏靶向，临床Ⅱ期）、礼来（每周1次，临床Ⅰ期；超速效型，临床Ⅲ期）、默克（Merck）（葡萄糖敏感型，临床Ⅰ期）、诺和诺德（每周1次 ，临床Ⅱ期）、Oramed公司（ORMD-0801，口服型，临床Ⅱ期）及赛诺菲（超速效型，临床Ⅲ期）。 1.2.2 胰高血糖素样肽-1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠L-细胞分泌的一种多肽类激素，在葡萄糖稳态中发挥重要作用（图1.2）。血糖升高时，GLP-1可以通过激活胰岛B细胞上的GLP-1受体来刺激葡萄糖依赖性胰岛素（glucose-dependent insulin）的分泌，同时抑制胰高血糖素的水平。除了帮助维持葡萄糖稳态外，GLP-1还能增进饱腹感、延缓胃排空，从而减少食物的摄入，降低体重。这种独特的生物学和药理学特性已经促进了一些抗糖尿病药物和抗肥胖药物的成功研发［14］。内源性GLP-1在 GLP-1（7-36）-NH2和 GLP-1（7-37）两种等效的生物活性亚型之间保持循环。由于二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DDP-4）可对GLP-1N端的His7-Ala8二肽进行降解，导致两种生物活性亚型GLP-1的半衰期均仅有2 min左右。GLP-1较短的半衰期降低了其药效，因而也促进了对DPP-4稳定的长效GLP-1类似物的研究［15］。第一个被批准的GLP-1类似物为艾塞那肽［exenatide，Byetta，礼来和艾米林（Amylin）公司］，是从一种从吉拉巨蜥唾液中分离的多肽。Byetta中的活性药物成分艾塞那肽具有与天然GLP-1相似的体外药效，但是其可以抵抗DPP-4的降解，因此半衰期可达2～4 h。Byetta获批的皮下注射剂量为5～10μ g，每日2次［16］。利西那肽（lixisenatide）是艾塞那肽的羧基端以6个赖氨酸残基修饰后的衍生物，在美国的商品名为Adlyxin，在欧盟的商品名为Lyxumia，由赛诺菲销售［17］。*初应用GLP-1激动剂的经验表明，**的患者依从性和治疗效果可能需要每天1次、每周1次，甚至更低频率的给药。通过将Byetta与聚（D，L-乳酸-co-乙醇酸，PLGA）聚合物制成联合制剂，可有效延长给药间隔，使得药物在人体中的半衰期成功地延长至5～6天［15］。这种新制剂［Bydureon，阿斯利康（AstraZeneca）］于2012年获批，每周给药1次。 图1.2 GLP-1和已上市的GLP-1类似物的结构 通过将多肽连接到大分子载体上，可以有效减轻蛋白酶的降解、降低肾脏清除速度，并可利用Fc受体转运到外周组织，从而有效延长多肽的作用时间。人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）和免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）的Fc片段均可以用作GLP-1分子的融合载体，从而可以延长GLP-1的作用时间，达到每周1次的给药频率。阿必鲁肽［albiglutide，Tanzeum，葛兰素史克（GlaxoSmithKline）］是一种由两个GLP-1类似物串联拼接后，与重组人血清白蛋白N端拼合生成的药物。通过甘氨酸取代第二位的丙氨酸，可抑制DPP-4对GLP-1的降解。阿必鲁肽在人体内的半衰期长达6～8天，可每周1次注射给药，剂量为30～50 mg［18］。度拉糖肽（dulaglutide，Trulicity，礼来）是一种以Gly4Ser柔性连接臂将两个GLP-1串联拼接后，再与人IgG4-Fc片段的N端拼合生成的药物。与阿必鲁肽一样，由于第二个位点被甘氨酸取代，使得DPP-4降解受到抑制。度拉糖肽在人体内的半衰期约为4天，可每周1次注射给药，剂量为0.75～1.5 mg［19］。 脂化策略已成功地改善了胰岛素的药代动力学性质，这一策略同样也适用于对GLP-1的改造。该策略已经使得诺和诺德公司的两个GLP-1类似物新药获得批准。利拉鲁肽（liraglutide，Victoza）是将棕榈酸与GLP-1的Lys20侧链上连接的γ-谷氨酸进行酰化反应所得的产物。其28位的天然赖氨酸被精氨酸取代后，可促使20位赖氨酸的特异性酰化反应。利拉鲁肽对白蛋白的高度结合特性不仅有效延缓了肾清除，而且可以保护天然N端免受DPP-4的降解。利拉鲁肽在人体内的半衰期约为13 h，可每日给药1次，剂量为1.2～1.
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