肿瘤靶向治疗药物临床应用方案评价
阿法替尼
一、基 本 情 况
【通用名】阿法替尼片
【英文名】Afatinib
【商品名或别名】Gilotrif
【规格包装】40mg片，30mg片，20mg 片
【适应证】
（1） 主要肿瘤：表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21突变（L858R）的非小细胞癌（NSCLC）患者的一线治疗。也可用于NSCLC患者的二线、三线治疗。
（2） 其他肿瘤：头颈部肿瘤等。
【主要不良反应】常见不良反应：发生率≥20%，有皮疹痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒、食欲减低等。
【重要注意事项】
（1） EGFR突变检测:口服本品前，建议对标本行EGFR基因检测。
（2） 腹泻：若发生34级腹泻，需要暂时停药，并给予积极治疗。
（3） 大疱和剥脱性皮炎：发生率很低，约0.15%。
（4） 间质性肺病（ILD）：发生率约1.6%，有肺部疾病者，服用本品需要密切关注。
（5） 肝毒性：发生率约0.18%，但可致命；需要定期复查肝功能。
（6） 孕妇及妇女：本品可致胎儿危害，避免孕妇应用。建议育龄妇女避孕。
（7） 哺乳期：禁止用药或停止哺乳。
【禁忌证】已知的对本品或其中任一成分发生严重超敏反应者均禁用。
【相互作用】P-糖蛋白（P-gp）抑制剂可能增加阿法替尼血药浓度，同时应用可考虑减量。慢性P-gp诱导剂可能降低阿法替尼血药浓度，同时应用可考虑加量。
二、 治 疗 方 案（一） 单药方案阿法替尼单药已在非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、KRAS野生型转移性结直肠癌、胃食管癌、胆道癌、泌尿道癌或生殖器官癌等开展临床研究。
方案1
阿法替尼 40mg，每天1次，持续口服，直至疾病进展或毒性不可耐受。
临床研究1Ⅱ期试验，治疗EGFR突变、Ⅲb期伴有胸腔积液或Ⅳ期肺腺癌患者，患者既往已行一种方案化疗，但未给予EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗。129例患者给予口服阿法替尼治疗，其中99例患者起始剂量为50mgd，30例患者为40mgd；129例患者中79例（61%）有效，其中2例CR、77例PR；106例含有两种常见EGFR突变（外显子19缺失或L858R）中70例（66%）有效，而23例具有少见突变患者中9例（39%）有效。两种起始剂量的有效率相似，40mg剂量组30例中18例（60%）有效，50mg剂量组99例患者中61例（62%）有效。两种*常见的不良事件（腹泻和皮疹或痤疮），50mg剂量组的3级不良事件较40mg剂量组更常见，前者腹泻为22%、皮疹或痤疮为22%，后者分别为7%、7%。严重不良事件在40mg剂量组较50mg剂量组更少见，分别为230、1499。阿法替尼治疗有效，推荐剂量为40mgd。
出处：Yang JC，et al.Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations（LUX-Lung 2）：a phase 2 trial.Lancet Oncol.2012；13（5）：539-548.
临床研究2Ⅲ期试验，用于一线治疗EGFR突变的Ⅲ BⅣ期肺腺癌，345例患者随机分为阿法替尼组、培美曲塞+顺铂组（化疗组）；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.1、6.9个月（P=0.001）。对于外显子19缺失和L858R EGFR突变的308例患者，阿法替尼、化疗组的中位PFS分别为13.6、6.9个月（P=0.001）；阿法替尼*常见的治疗相关不良事件为腹泻、皮疹痤疮、口腔炎；而化疗相关不良事件分别为恶心、乏力和食欲下降。与标准化疗相比，阿法替尼可显著延长EGFR突变的ⅢBⅣ期肺腺癌患者的PFS。
出处：Sequist LV，et al.Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.J Clin Oncol.2013；31（27）：3327-3234.
临床研究3Ⅲ期试验，用于一线治疗EGFR突变的晚期肺腺癌，阿法替尼可以很好地改善咳嗽、呼吸困难，但有腹泻、吞咽困难、口疮等不良反应。随着给药时间的延长，阿法替尼可改善全身健康状况QOL。
出处：Yang JC，et al.Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3：a phase Ⅲ study of afatinib or cisplatinpemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.J Clin Oncol.2013；31（27）：3342-3350.
临床研究4ⅡbⅢ期试验，LUX-Lung 1研究，用于既往行1~2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼可改善咳嗽（P 0.0001）、呼吸困难（P=0.006）、疼痛（P0.0001），显著延迟至咳嗽恶化时间（P 0.001），有延迟呼吸困难（P=0.170）和疼痛（P=0.287）的趋势。阿法替尼的不良事件与其他研究一致。阿法替尼可显著改善患者QOL（P 0.05）。
出处：Hirsh V，et al.Symptom and quality of life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously treated with erlotinib or gefitinib：results of a randomized phase IIbⅢ trial（LUX-Lung 1）.J Thorac Oncol.2013；8（2）：229-237.
临床研究5Ⅲ期试验，LUX-Lung 6研究，用于一线治疗亚洲、EGFR突变的ⅢBⅣ期NSCLC，364例患者随机分为阿法替尼组（242例）、培美曲塞+顺铂组（化疗组，122例）；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.0、5.6个月（P＜0.0001）；阿法替尼*常见的治疗相关34级不良事件有皮疹痤疮（14.6%）、腹泻（5.4%）、口腔炎或黏膜炎（5.4%），而化疗组有中性粒细胞减少（26.5%）、呕吐（19.5%）、白细胞减少（15.0%）。阿法替尼组、化疗组的治疗相关严重不良事件分别为6.3%、8.0%。与标准化疗相比，一线给予阿法替尼可显著延长PFS，且毒性可耐受、易处理。对于这样的群体，阿法替尼可作为一线治疗选择。
出处：Wu YL，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations（LUX-Lung 6）：an open-label，randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014；15（2）：213-222.
临床研究6Ⅲ期试验，LUX-Lung 6研究，用于一线治疗亚洲、EGFR突变的ⅢBⅣ期NSCLC，与吉西他滨联合顺铂方案比较，阿法替尼可显著改善整体健康状态QOL、躯体功能、社会角色；阿法替尼可显著延迟症状恶化；随着时间推移，可获得更好的QOL。
出处：Geater SL，et al.Symptom and quality of life improvement in LUX-Lung 6：an open-label phase Ⅲ study of afatinib versus cisplatingemcitabine in Asian patients with EGFR mutation-positⅣe advanced Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol.2015；10（6）：883-889.
临床研究7回顾性分析，Named Patient Use（NPU）计划，63例既往对厄洛替尼或吉非替尼敏感的NSCLC患者，给予阿法替尼治疗，有效率为14.3%、PFS为2.6个月，腹泻和皮疹为*常见的毒性；46%的患者要求剂量减低，41%的患者出现剂量延迟。阿法替尼在NPU计划中的疗效及安全性与LUX-Lung 1试验一致。
出处：Khan F，et al.Afatinib use in non-small cell lung cancer previously sensitⅣe to epidermal growth factor receptor inhibitors：the United Kingdom Named Patient Programme.Eur J Cancer.2014；50（10）：1717-1721.
方案2
阿法替尼50mg，每天1次。
临床研究1Ⅰ期试验，探讨阿法替尼治疗晚期NSCLC的**耐受量，患者为既往接受铂类两药方案化疗厄洛替尼吉非替尼治疗，患者给予阿法替尼的剂量为20~50mgd，研究显示日本推荐NSCLC患者进行阿法替尼Ⅱ期临床试验的剂量为50mgd。
出处：Murakami H，et al.Phase I study of continuous afatinib（BIBW 2992）in patients with advanced non-small cell lung cancer after prior chemotherapyerlotinibgefitinib（LUX-Lung 4）.Cancer Chemother Pharmacol.2012；69（4）：891-899.
临床研究2ⅡbⅢ期试验，LUX-Lung 1研究，用于既往EGFR-TKI治疗至少12周失败的ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，585例患者随机分为阿法替尼组（390例）、安慰剂组（195例）；阿法替尼组、安慰剂组的中位OS分别为10.8、12.0个月（P=0.74）；对应的中位PFS分别为3.3、1.1个月（P＜0.0001）；未见CR患者，阿法替尼组、安慰剂组的PR分别为29例（7%）、1例；后续的肿瘤治疗，阿法替尼组、安慰剂组分别为68%（257例）、79%（153例）。阿法替尼组*常见的不良事件有腹泻（87%，3级17%）、皮疹或痤疮（78%，3级14%）；这些不良事件很少见于安慰剂组，后者腹泻为9%、皮疹或痤疮为16%，均为1~2级。阿法替尼组、安慰剂组药物相关严重不良事件分别为10%、＜1%；阿法替尼组有2例可能的治疗相关性死亡。阿法替尼组不改善OS，但可改善PFS及有效率。阿法替尼对部分晚期肺腺癌患者有效，这些患者为至少12周EGFR-TKI治疗失败者。
出处：Miller VA，et al.Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib，gefitinib，or both，and one or two lines of
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